Dall’articolo “Fast-track to market” dell’ Ottobre 2009 apparso su “manufacturing chemist”

Parola d’ordine: Tempo. Il tempo è LA costante dalla quale non si può prescindere quando si parla di lanciare nuovi farmaci nel mercato, e ritardi nello scale up o nello sviluppo di processo comportano la perdita di milioni di dollari di vendita. Così quando la FDA ha accelerato il rilascio di un nuovo farmaco anticancro, la Ash Stevens ha dovuto (e soprattutto saputo) agire altrettanto in fretta.

Nei primi anni 90’ degli scienziati riuscirono ad individuare un nuovo meccanismo per la cura del cancro. Si decise di affidare il programma di sviluppo di un nuovo farmaco anticancro basato su questo meccanismo ad una start up biotech, la quale avviò le sperimentazioni cliniche di fase 1. Ben presto apparve evidente che il nuovo farmaco riusciva ad aggredire il cancro da diverse angolazioni: inducendo la morte cellulare, inibendo i cicli cellulari e sovrastando i possibili percorsi di sopravvivenza cellulare. Infatti nel 1999 i primi test clinici confermarono la sua efficacia e la formula entrò in una fase di rapido sviluppo.Nel 2002 l’efficacia del farmaco era talmente evidente che le agenzie regolatrici stesse erano intenzionate a permetterne il rilascio sul mercato prima del completamento dei test di fase 3 , ben un anno prima del lancio previsto dalla compagnia. Il Food and Drug Administration and Modernization Act emanato 5 anni prima, nel 1997 prevede la possibilità di un processo Fast Track destinato all’approvazione di trattamenti farmaceutici per malattie e patologie mortali/ condizioni cliniche fino ad allora non curabili. Per questi tipi di farmaci, come per le applicazioni standard, vanno comunque validati i processi analitici e di produzione ed è d’obbligo preparare un report completo del processo. La difficoltà aggiuntiva risiede nel fatto che tutto ciò va eseguito in un 1/3 del normale tempo di approvazione.

L’ostacolo maggiore per la casa sviluppatrice del farmaco era perciò il riuscire ad integrare la componente produttiva NDA (New Drug Administration) nelle tempistiche di approvazione estremamente ridotte della FDA. Messa di fronte alla necessità di soddisfare sia i requisiti normativi che le tempistiche accelerate per il lancio del farmaco sul mercato, l’azienda sviluppatrice del farmaco si rivolse ad una nota casa di Detroit, la Ash Stevens Inc. (ASI) produttori a contratto noti nel settore per la loro esperienza nel gestire processi di approvazione fast track. In realtà, ASI è stata coinvolta nella produzione degli API sin dalle prime fasi dello sviluppo di processo, che includevano tra l’altro la produzione del primo batch necessario per gli studi tossicologici. Nel 1990, all’avvio dei test di fase 1 per il farmaco, ASI realizzò i primissimi piccoli batch di API.

L’azienda sviluppatrice alzò “l’asticella”, chiedendo ad ASI di migliorare il processo di produzione, in modo da generare ulteriore materiale per i test clinici e favorire il lancio del farmaco in tempi più rapidi. In una situazione ideale, lo stesso processo impiegato nella prima fase dei test clinici sarebbe stato adottato nell’ultima fase degli stessi; e nella produzione del materiale in commercio. In alternativa, i test clinici si sarebbero potuti posticipare sino allo sviluppo di un nuovo processo; in tal caso lo sviluppo di metodi analitici sarebbe avvenuto una volta ben definito il processo stesso e i test clinici sarebbero ripresi quando gli API risultanti dal nuovo processo fossero stati disponibili. Nel caso degli API di questo specifico farmaco anticancro, nessuna delle due opzioni era fattibile, in quanto il processo doveva essere necessariamente migliorato nell’immediato per sopperire alla notevole quantità di materiale necessario, e ritardare i test clinici appariva dunque improponibile.

Una diversa strategia

Per conformarsi a tempistiche così ristrette e sopperire allo stesso tempo alle necessità di test clinici in continuo svolgimento, ASI adottò una strategia di sviluppo del tutto diversa. Il materiale per i test clinici in atto venne prodotto secondo il processo originario contestualmente allo sviluppo di un nuovo e più efficiente processo e di una nuova metodologia analitica che andò ad impattare in modo decisamente positivo sulle scadenze temporali del progetto.Secondo Vince Ammoscato, Vicepresidente operativo ASI il più grande traguardo della compagnia è stato abbreviare i tempi dei cicli del processo, pur continuando a servirsi di strumentazione kilo lab.La ASI è stata inoltre capace di snellire il processo produttivo andando a ridurre in modo significativo i larghi volumi impiegati nel processo e facilitando così la produzione in kilo lab; rispetto alla strumentazione di un largo impianto ciò ha portato anche ad un’ottimizzazione generale delle risorse. ASI cominciò a sviluppare il nuovo processo produttivo API alla fine del 2001 e finì la validazione nell’Aprile 2002. La FDA approvò la NDA per il nuovo farmaco anticancro all’inizio del 2003 ed approvò il farmaco stesso 4 meso dopo.Il farmaco fu lanciato sul mercato solo 6 giorni dopo l’approvazione FDA.Secondo il presidente e CEO ASI Stephen Munk l’azienda è stata in grado di dimezzare gli step di processo, ridurre il volume del solvente impiegato di un fattore di 100, e ridurre in modo significativo i costi di produzione del farmaco citotossico. Contestualmente all’impegno della casa sviluppatrice del farmaco di ottenere le approvazioni per poter immettere lo stesso in altri mercati, per servire altre popolazioni di pazienti, Munk ritiene che il processo sviluppato da ASI per il farmaco sarà in grado di soddisfare qualsiasi volume di batch dettato dalle eventuali nuove e maggiori necessità di mercato.